載脂蛋白E(ApoE)是大腦內(nèi)豐度最高的載脂蛋白之一，同時(shí)也是阿爾茨海默病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，但是致病機(jī)制一直不清楚。1月26日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的劉強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《Neuron》雜志上發(fā)表了研究論文，揭示了ApoE對(duì)神經(jīng)元的膽固醇代謝進(jìn)行重編程的機(jī)制，以及這種代謝調(diào)控對(duì)神經(jīng)元功能特別是學(xué)習(xí)記憶過(guò)程的影響，同時(shí)也揭示了ApoE4導(dǎo)致阿爾茨海默病的全新機(jī)制。

該研究首先發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的ApoE顯著抑制神經(jīng)元內(nèi)的膽固醇合成途徑上關(guān)鍵酶，從而對(duì)神經(jīng)元的膽固醇合成代謝進(jìn)行抑制。ApoE通過(guò)抑制膽固醇的合成顯著累積了膽固醇合成的前體乙酰輔酶A。該研究發(fā)現(xiàn)，ApoE可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞核內(nèi)乙酰輔酶A的水平，顯著增加組蛋白的乙酰化水平。神經(jīng)元的功能，特別是學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的實(shí)現(xiàn)需要基因表達(dá)的精確調(diào)控，而表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，特別是組蛋白乙酰化與該過(guò)程密切相關(guān)。該研究表明，ApoE通過(guò)調(diào)控乙酰化組蛋白在啟動(dòng)子區(qū)的水平，調(diào)控早期應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)ApoE對(duì)神經(jīng)元的代謝調(diào)控是依賴(lài)于其所攜帶的miRNA來(lái)實(shí)現(xiàn)的。重要的是，ApoE介導(dǎo)的神經(jīng)元的代謝和表觀遺傳調(diào)控表現(xiàn)為明顯的亞型特異性，ApoE4調(diào)控神經(jīng)元膽固醇代謝和表觀遺傳的能力顯著弱于ApoE3。這些結(jié)果揭示了ApoE4是通過(guò)對(duì)神經(jīng)元代謝和表觀遺傳的調(diào)控參與阿爾茨海默病的病理進(jìn)程。

該項(xiàng)研究首次揭示了ApoE在大腦中的全新功能，闡明了膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的ApoE通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元的脂代謝和表觀遺傳過(guò)程影響學(xué)習(xí)記憶的新機(jī)制，同時(shí)也詮釋了ApoE4如何作為阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)因子參與疾病的進(jìn)程，對(duì)深入理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制有著重要的意義。

關(guān)鍵詞： 中科大 阿爾茨海默病