新冠大流行，讓mRNA疫苗及其背后的莫德納公司（Moderna）成為熱點；2020年諾貝爾化學獎，讓更多人認識了CRISPR基因編輯技術、詹妮弗·杜德娜、張鋒以及他們曾共創的Editas Medicine公司。而莫德納和Editas背后，都有一家共同的投資機構：Flagship Pioneering。

事實上，在去年曾經突破千億美元市值的莫德納公司，成立時的第一筆孵化資金正是來自Flagship。在美國各種科技投資機構中，位于馬薩諸塞州的Flagship Pioneering是一家獨特的存在，它成立于1999年，專投生物技術、生命科學類公司，創始人諾巴·阿費揚（Noubar Afeyan）。

1月13日，Flagship Pioneering官網發布了諾巴·阿費揚的年度信（2022 Annual Letter）。在本文中，他展望了突飛猛進的尖端生物技術的潛力及其未來，反思了我們從新冠大流行學到的教訓。

以下是正文，由果殼硬科技團隊編譯。

陰魂不散的新冠病毒，主宰了我們的新聞和日常話題。當我寫下本文時，世界在這種狀態下邁入了第三個年頭。自2019年12月12日首次見諸報端后，我們似乎在茫茫無際的一年中困頓了758天。毒株自發現至今持續變異，現在帶著我們來到了希臘字母表的后半部分——奧密克戎無情的感染狂潮更是警示我們，提高檢測、響應以及防護能力的必要性。

確診人數的起起伏伏，住院治療以及持續增長的死亡數據令我們哀傷、沖擊和精疲力盡：對于身處一線的醫務人員和其他一線工作者而言更是如此。

我原本希望能在大流行結束后再撰寫這篇文章，分享我對這場危機背后的社會準備工作、特別是對于生物技術產業的思考。不幸的是，我們還未進入這場大流行的尾聲：我們仍在它手心里。實際上，（圣誕）假期期間數百萬人感染奧密克戎變種，我正是其中一員。

當這場大流行最終結束時，我認為各國政府、企業和社區需要一次至關重要的集體復盤。但當下，我們已能看到這場大流行所揭示的生物技術的未來，一個過去35年我一直為之付出，并目睹發展變化的行業。這場危機凸顯了塑造我們行業的強大力量，再加上創新、資本以及人才，才讓我們有機會全面重新思考：如何定義和應對疾病，如何保護與延續我們的健康。

這封信將探討四種塑造生物技術未來的力量：可編程藥物與數字生物學；機器學習和人工智能；生物技術平臺持續增長的商業潛力；還有大流行帶來的監管調整。

試著追尋mRNA疫苗的發展與部署歷程的記者和其他人都反復問我：你會為疫苗有效而目瞪口呆嗎？第一次聽到保護率高達94.5%時你震撼了嗎？作為莫德納的聯合創始人和董事長，我的回答是不，這無甚驚喜，因為它不夠戲劇，這是可編程藥物時代的必然結果。更重要的是，它揭示了一個轉變趨勢：以“反復嘗試”為特點的概率藥物研發，正轉向數字生物學所激發的確定性方法。

可編程醫學是什么？

在運算的世界里，編程下一組指令，讓計算機執行一組運算或任務，產生一個非常確定的結果。這對生物學而言是不可能的。我們只是嘗試了很多實驗性的方法來調整或模擬動物、人類以及細胞的生理機能或行為，并期待某次嘗試能撞大運。在過去數十年中，我們對生物學的理解實現指數級增長，科學家們創造了全新的技術，從而更直接、更有目的地發展生物學。

因此，我們開始把藥物視作有結果可預測的指令或程序，反之亦然。我們可以構思一個結果，然后通過設計正確的程序來實現它。從DNA到RNA再到蛋白質的編碼是已知的，但我們正在跨入一個新領域，手上的編碼從蛋白質到免疫反應，從化學結構到生物學響應，RNA序列到細胞反應等等一應俱全。

歡迎來到可編程藥物的時代。

在莫德納疫苗的案例中，我們一直都知道，冠狀病毒上的刺突蛋白在進入和感染細胞的能力中發揮了關鍵作用；我們也知道，對這種蛋白質產生免疫應答可以防止病毒感染細胞；我們還從莫德納多年工作中知道，可以從已編程的mRNA中為蛋白質序列編入幾乎任何抗原，并誘發對針對該蛋白質的免疫反應。因此，知曉新冠病毒的基因序列后，我們有充足信心做一款由mRNA序列制成的編程疫苗，并引發免疫中和反應。

Flahship所投資的 Generate Biomedicines 和Cellarity等公司正分別在蛋白質/抗體好小分子領域開發可編程藥物，闡明和利用的方法論是：為正確的目標創造對應蛋白質，或者用正確小分子獲得正確的細胞生物學編碼。

相比較之下，我們迄今為止的藥物開發范式，雖然也產生了非常重要且偶有革命性的新療法，但終究是一場撞大運的游戲。這種研發模式的不可預測性，對行業、對投資者以及對全社會而言都太過昂貴且效率低下。可編程藥物和數字生物學的出現，可以將其轉變為更確定且高產的全新范式。

可編程藥物只是一角，“數字生物學”是一股已被感知的，更為強勁的變革力量，即從物質到信息的轉化。生物學極其復雜，我們能夠看到和測量什么，可用多快的速度處理什么樣的信息，這兩個方面的技術進步，正在改變我們所知的一切，從細胞和蛋白質等生命基本組成部分到如何開發和部署有效藥物。正如Flaship所投的 Valo, Repertoire以及其他一些公司已經有力證明的那樣，將生物問題轉化為數字問題蘊含著極為樂觀的前景。

“生物技術”一詞被用來描述工程和生物科學原理被應用于材料以創造新產品，我們相信下一個世紀將是一個“數字生物學”的世紀，復雜的生物問題將被轉化為計算問題，其應用前景可謂無限廣闊。機器學習（ML）和人工智能（AI）在生物學領域的新興應用是典例。

正如我的同事Armen Mkrtchyan和Karim Lakhani在本周早些時候發在Flagship的一篇文章中所述:

我們相信，人工智能和生物學是這代人相互促進的首要創新引擎，當兩者結合時尤其如此。將機器學習應用于大型生物數據集，已經開始闡明人類遺傳學和疾病背后的因果關系。但反過來利用生物學來推進人工智能研究，我們則只觸及皮毛。

讓我最為興奮的能力是，這種融合利用機器學習，以計算方式，導出新的科學假設，且之后可以累積進行探索和測試。

人工智能和機器學習工具也使我所設想的“疾病時間穿越”成為可能。什么意思呢？如今可以開發工具，使我們能追根溯源，了解一個當下疾病的起源，為實現有效治療收集關鍵線索。同樣，我們可以利用生物數據集向前穿越，預測未來：例如，我們成立的Flagship所投的Harbinger Health 只需幾毫升血液，就可以檢測出那些不加干預，就會導致特定組織發生腫瘤病變的基因片段。

我們還可以通過穿越至未來大流行的起點，不斷提升，并設計帶有抗體網的疫苗來提前防范可能出現的多種狀況。這對藥物發展的影響確實令人目眩神迷，有可能在未來十年顛覆我們對藥物開發和人類健康的大部分認知。資本市場本應表現出相應的熱情與對這一可能性的感知，然而現實是，2021年的情況只能說喜憂參半。

一方面，對于生命科學投資來說，2021年注定是不平凡的一年，數家初創公司的融資均榜上有名。流入初創生物技術公司的社會資本，比我記憶中的任何一年都要多。《波士頓商業雜志》（Boston Business Journal）最近一篇報道列舉了2021年波士頓地區排名前十的生物技術類投資輪次：平均募資3.97億美元。而在四五年前，典型的B輪募資也就5000萬美元。

另一方面，在公開市場的情況則迥乎不同。2021年被很大程度上認為是生物技術板塊的一場潰敗：新冠病毒引發的熱度曾在2020年助推了行業股票的整體行情，但在2021年已降溫。不過，公開市場的表現，并不能說明追尋生物技術公司追價值的全過程，更不用說最有意思的部分了。

我們一直認為，多產品的生物技術平臺公司最有爆發指數級的增長潛力。正如我的同事Stephen Berenson和Andy Oh所解釋的那樣:

生物技術平臺有幾大優勢。由于平臺優化和程序數據的學習效果創造了創新和改進的良性循環，所以，公司有能力以更高效的并行方式，創建多個高度相關或不太相關的項目，生產大量產品。在這些項目中，一個前沿項目的成功就可以極大地降低高度相關的后續項目的風險。公司也可靈活且快速確定新計劃，從而抓住難以預見的機會。這些優勢都將有助于降低研發風險，提高潛在回報并增加建立長期可持續業務的機會。

盡管如此，公開市場投資者仍偏向于單一資產的生物技術公司。但當這些公司傾盡全力研發的藥物，而沒有相關新聞與公告時，股價就會暴跌。當由社會資本推動的高速發展的生物技術平臺公司上市時，這些投資者往往會被困于這堵偏見構筑的“南墻”后，進而嚴重阻礙了這一更有影響力的創新形式的發展，以及由此產生的多樣化產品組合。

除了市場之外，還有什么力量能推動或阻礙生物技術創新？負責確保產品上市前安全性與有效性的監管框架。

將藥物或診療方法推向市場之前，漫長且非常占用資源的審批過程一直是個制約，而且這些產品獲批后，大規模生產往往也伴隨著高昂成本與高度專業化流程。

大流行需要全新的監管框架：我們需要嘗試新事物，迅速進行測試，盡可能快地將已被證明安全有效的產品，應用到盡可能多的人身上。自2020年12月以來，美國食品和藥物管理局、世界衛生組織和其他監管機構，已授權緊急使用或批準商業分銷至少24種新冠肺炎疫苗和療法，還有大量試驗。舉個我最為了解的例子，在2020年1月前，mRNA疫苗僅在極少數人身上做了十幾例臨床試驗，都并未商業化，到現在，交付給世界各地可以挽救生命的mRNA疫苗，已超過30億劑。

我們已經知道，當監管當局采取緊急行動并平衡社會風險與公眾利益時，可能會發生什么。這些經驗教訓將如何塑造未來的監管制度？他們該如何做？

Flagship公司的Jim Gilbert, Kathy Biberstein和Stephen Hahn分享了他們對“金發姑娘原則”（Goldilocks）下的監管框架的看法：

生命科學創新將受益于一系列因素，這些因素將使生命科學創新變得更加“可編程”（programmable）和“可設計”（engineerable），而不依賴于實驗室和現實世界試錯創新實現歷史性的意外發現。支持全球范圍的突破性創新，以預防和應對人類及地球健康的基本挑戰，生命科學的“金發姑娘”監管框架應力求與它所監管的科學一樣具有創新性，并像它所希望解決的問題一樣大膽。

在大流行的早期，我的岳父死于新冠肺炎。對我而言，促使莫德納全力以赴供應安全有效疫苗的樂觀主義精神和使命感，被悲傷與失落稀釋了：對于我的家庭，還有世界上數百萬的家庭來說，mRNA疫苗能夠拯救生命的突破來得太晚了。

作為亞美尼亞歷史事件中幸存者的孫子，我傾注時間和精力，致力于從失卻中找到意義，從痛苦中取得進步。在我自己的慈善事業中，這種心態促成了極光人道主義行動（ Aurora Humanitarian Initiative），它是代表幸存者們成立的，并根植于一個信念：那些致力于幫助和紀念那些逝去之人的人擁有更光明的未來。

雖然我們看到的官方數字是550萬人死于新冠肺炎，但許多人指出，這段時間世界各地的死亡人數可能已超過2000萬。最終，這一流行病的死亡人數很可能遠遠超過上個世紀那些不堪回首的事件。我們該如何為這不可理解的損失做有意義的事？作為幸存者，我們將如何利用在危機中促成的新知識與創新使世界變得更美好？以下是我的一些想法。

我們可以優先考慮衛生安全保障，并投資預防性衛生。

全球各地的人都應該，理應期待并獲得自己、家人以及整個社區的衛生安全保障。各國政府和私人企業應承擔一定的義務，不僅要為未來可能的流行病做好準備，而且要盡一切可能防止病毒爆發成為全球性大流行。

同樣，我們現在直接經歷了新冠肺炎快速全球流行與慢性疾病緩慢全球流行的毀滅性碰撞。預防醫學可以利用新的或正在構建的技術來發現這些疾病的傳播途徑并將其截斷，從而預防或至少推遲疫情出現。幫助我們——無論是個人還是集體——在面對傳染病時更具抵抗力。怎樣實現？我們的預防性衛生與全球衛生安全倡議的領導者，Ara Darzi勛爵在與Flagship的Tom Kibasi共同撰寫的文章中解釋道：

正在開發的新工具，將為人們提供由人工智能支持的應用程序來評估他們的健康狀況，衡量預防性的干預措施是否能夠避免慢性病的出現，從而幫助個人實現對自身健康的管理。如何提供更好的方法讓普通人參與并改善自身健康狀況，一直是預防醫學的核心范式，因為沒有癥狀的參與意味著一種選擇，而非受到病痛與不適感的強迫。早期檢測還提供了一個從根本上改變人們與自身健康關系的機會，使他們能夠利用信息與工具來預防疾病，管理或扭轉輕微癥狀，從而實現對未來健康狀況的把控 (Read full essay here)。

我們可以認真對待常見病。

自現代醫學出現以來，我們更多地關注與治療我們可以看到和驗得的癥狀，而非解決潛藏于癥狀背后的疾病。我們現在所掌握的技術，促使我們對那些折磨上億人的常見病病因，給予全新的關注。在我兩位同為醫師科學家（physician-scientists）的同事Doug Cole和Christopher Austin發表的一篇論文中，他們大力呼吁應嘗試改善數百萬人的健康狀況：

生物技術公司尋找常見病背后真正的成因，來治愈無數人所遭受的折磨，正得其時。生物技術公司亟待將它們的想象力、創造力以及資源用于探究和治療心臟衰竭、高血壓、癡呆、糖尿病、肥胖、呼吸系統疾病、腎衰竭、精神分裂癥以及抑郁癥等疾病的根本成因。

我們可以將開拓性創新融入保護我們世界的努力，并將其推廣。

就如同治愈一具將死之軀的器官沒什么好處，若沒有同樣健康的星球作為家園，延長人類的健康狀況與壽命也沒有太多意義。雖然Flagship主要因在人類健康領域的工作而為人所知，但我們的生命科學技術企業，如 Indigo, Cibo, Inari, 以及 Invaio，同樣是可持續農業、碳捕捉以及以農民為中心的碳交易市場領域的先驅。我們從不認為人類健康與地球的健康是可以彼此孤立的。

我們可以用想象力，而非理性引領。

我常常會質疑，為何我們總是期望那些理性的人通過做理性的事來取得期待非凡的突破？這對我而言從來都不合理。

需要明確，我并不是在反對理性。我只是反對僅有理性，并提出了自己的疑問。我們對理性的依賴，對“安全思考”的依賴，對相關研究的依賴究竟壓制了什么？對我而言，是來自于大膽的科學嘗試帶來的重大科學突破。

作為我們所希望實現的一切的基石，我們可以有遠大的夢想，勇敢的嘗試以及不受理性限制的大膽想象。Flagship的理念讓我們在人類健康和可持續發展領域取得了重大進展，并且我們總是從一個旨在幫助我們不受限制的想象的問題開始：

要是這樣的話……假如（What If）？

無論是生物技術領域還是其它領域，2022年給我們所有人的第二個問題也許是：之后呢（What Now）？帶著來之不易的認知，我們跨入新年：曉得落后于全球病原體一步的局面和代價，之后呢？我們知道了新療法的測試、批準與推廣可以有多快，之后呢？

歷史上，我們曾數次憑借新的全球性范式和支持它的新機構，擺脫重大的全球性危機。第二次世界大戰后，聯合國成立，一個旨在促進合作與維護和平的，由全球性機構與秘書處組成的網絡應運而生。9·11恐襲后，某些政府機構及其職能出現了重大調整與整合，開始自根本上重新審視一切，從如何監控資金流向到檢查航空旅客。

過去24個月的沖擊與錯亂、發明與創新、失去與教訓究竟會帶來什么？這取決于我們自己。

關鍵詞： 生物技術 生物學 藥物 疫苗 蛋白質 公司 人工智能 莫德納