作者丨蘇北佛樓蜜

(資料圖)

題圖丨視覺中國

近日，科學(xué)突破獎基金會宣布了2023科學(xué)突破獎（Breakthrough Prize）獲獎名單。科學(xué)突破獎有“科學(xué)界的奧斯卡”之稱，它旨在表彰在生命科學(xué)、基礎(chǔ)物理學(xué)和數(shù)學(xué)方面的突破性成就。

谷歌DeepMind科學(xué)家因開發(fā)人工智能 (AI) 系統(tǒng)而獲得了300萬美元的獎金，該系統(tǒng)預(yù)測了幾乎所有已知蛋白質(zhì)如何折疊成3D形狀。

研究人員使用AlphaFold程序?qū)崿F(xiàn)了這一壯舉，該程序于2018年首次開發(fā)并于2021年7月對外公開發(fā)布。開源程序可以根據(jù)構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能，因此AlphaFold識別2億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力讓自己成為了幫助識別人類可以利用新蛋白質(zhì)的主力軍。

早在發(fā)布之初，中國生物結(jié)構(gòu)學(xué)領(lǐng)軍人物、西湖大學(xué)校長施一公就曾評價稱：“依我之見，這是人工智能對科學(xué)領(lǐng)域最大的一次貢獻，也是人類在 21 世紀取得的最重要的科學(xué)突破之一。”

知名藥企Dewpoint Therapeutics董事會成員兼戰(zhàn)略顧問、Relay Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人Mark Murcko也認為，AlphaFold已經(jīng)打開了一個工具箱，并向全世界展示了可能的東西。

“現(xiàn)在我們將有幾十個實驗室，每個實驗室都在思考略有不同的問題集，包括蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)的預(yù)測、變構(gòu)口袋的成藥性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和RNA靶標，以及疫苗免疫原和從頭治療性蛋白質(zhì)的設(shè)計。”Mark Murcko在曾采訪中表示。

從正式發(fā)布到此次的得獎已經(jīng)過去了4年時間，業(yè)內(nèi)有關(guān)AlphaFold的討論始終更沒有終止，從最開始科學(xué)界的為之振奮到現(xiàn)階段更多應(yīng)用的展開，如今，4歲的AlphaFold也給科學(xué)家?guī)砹诵碌捏@喜。

成功預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為什么如此重要，新技術(shù)又能給人類社會帶來哪些便益？

生物“骨架”

蛋白質(zhì)是組成人體所有細胞和組織的重要成分。在我們體內(nèi)，幾乎所有重要組成部分都有蛋白質(zhì)的影子。此外，蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有蛋白質(zhì)就沒有生命，它還是構(gòu)成細胞的最基本的有機物，擔當著生命活動承擔者的角色。

在蛋白質(zhì)中，氨基酸為最基本的組成單位，它是將生命和其他各種樣式的生命活動聯(lián)系在一起的基本物質(zhì)。人體內(nèi)的蛋白質(zhì)分為很多種類型，它們的作用、性質(zhì)各不相同，但所有蛋白質(zhì)都是由20種氨基酸按照不同的比例相互組合而成的，并且在體內(nèi)不斷進行著更新和代謝。

他們就像微小的、難以理解的謎題，存在于細菌、植物、動物各種生物體中，當它們被制造出來時，會在幾毫秒內(nèi)折疊起來，但其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，試圖猜測它們會變成什么形狀幾乎是不可能的。

蛋白質(zhì)的基本機構(gòu)

在結(jié)構(gòu)上，蛋白質(zhì)分子中的肽鏈并不是直鏈形狀，而是按照其內(nèi)在規(guī)律發(fā)生卷曲或者是折疊，從而形成特定的空間結(jié)構(gòu)，這就是蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。

在二級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，蛋白質(zhì)肽鏈還會按照一定的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)展形成比二級結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)。具有三級結(jié)構(gòu)的肽鏈按照特定的空間排列順序組合在一起，形成的聚集體結(jié)構(gòu)就是蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)。由于構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸種類繁多，氨基酸的排列順序種類繁多，所以，雖然只有20種氨基酸，但蛋白質(zhì)的種類卻特別多。

蛋白質(zhì)的各級結(jié)構(gòu)

美國分子生物學(xué)家賽勒斯·萊文塔爾（Cyrus Levinthal）在1969年的一篇論文中指出了一個悖論，即盡管蛋白質(zhì)具有大量可能存在構(gòu)型，但仍能快速而精確地折疊成不同的構(gòu)像。 據(jù)估計，給定的蛋白質(zhì)可能有 10^300 種最終結(jié)構(gòu)。

因此，如果人們試圖通過逐個嘗試來獲得正確的蛋白質(zhì)形狀，那么獲得正確答案所需要的時間將比宇宙存在的時間更長。

此前，科學(xué)家們有辦法可視化蛋白質(zhì)并分析它們的結(jié)構(gòu)，但這是一項緩慢而艱巨的工作。據(jù)《自然》雜志報道，最常見的蛋白質(zhì)成像方法是利用X射線晶體學(xué)，通過在蛋白質(zhì)的固體晶體上發(fā)射X射線，并測量這些射線是如何衍射，以確定蛋白質(zhì)的排列方式。據(jù)DeepMind稱，這項實驗工作已經(jīng)確定了大約190,000個蛋白質(zhì)的形狀，這一技術(shù)也讓冷凍電鏡在過去十年中成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室的首選工具。

長期以來，科學(xué)家們一直想知道蛋白質(zhì)的組成部分——一串不同的氨基酸是如何描繪出其最終形狀。研究人員表示，在1980年代和1990年代，早期使用計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的的結(jié)果并不理想。當科學(xué)家將其應(yīng)用于不同蛋白質(zhì)時，自己已發(fā)表論文中的結(jié)論往往會被反復(fù)推翻瓦解。

去年，DeepMind 發(fā)布了人體和20個研究物種中每種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)形狀預(yù)測。如今，他們已經(jīng)將這些預(yù)測擴展到基本上所有的蛋白質(zhì)。

DeepMind的AlphaFold創(chuàng)建的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)3D 圖像（圖片來源：DeepMind）

DeepMind在一份聲明中說： “如今算法包含植物、細菌、動物和其他生物的預(yù)測結(jié)構(gòu)，為眾多重要問題的解決提供了許多新機會，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面。”

開源程序根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列或構(gòu)成蛋白質(zhì)的分子單元進行預(yù)測。這些單獨的單元連接成一條長鏈，然后“折疊”成3D形狀。蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)決定了該蛋白質(zhì)可以做什么，因此能夠從其氨基酸序列推斷蛋白質(zhì)的形狀這一功能顯得十分強大。

AlphaFold在試圖解釋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時，主要功過積累有關(guān)氨基酸序列和相互作用的原理。該算法現(xiàn)在可以在幾分鐘內(nèi)預(yù)測蛋白質(zhì)的形狀，并精確到原子級別。

這一功能也讓AlphaFold一經(jīng)發(fā)布，就收獲了大量關(guān)注及喝彩，曾經(jīng)的轟動并未消散，它的影響仍在繼續(xù)蔓延。

從靶點到成藥的一場變革

2022年，挪威生命科學(xué)大學(xué)研究員Vilde Leipart 使用 AlphaFold 揭示了卵黃蛋白的結(jié)構(gòu)——卵黃蛋白是一種由所有產(chǎn)卵動物制造的生殖和免疫蛋白，這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的方法來保護蜜蜂和魚類等重要的產(chǎn)卵動物免受疾病侵害。不止于此，AlphaFold的速度和準確性正在加速藥物發(fā)現(xiàn)過程，能夠讓藥企更快地為患者提供新藥。

就像基因編輯工具CRISPR徹底改變了人類疾病研究和遺傳錯誤疾病的藥物設(shè)計方向，AlphaFold的正在從根本上改變新藥的發(fā)明方式。

X射線檢測的蛋白質(zhì)晶體

想要研發(fā)藥物，通常需要第一時間鎖定導(dǎo)致疾病的相關(guān)蛋白質(zhì)或基因。然后對癥下藥，尋找成功“擊中”目標的分子或化合物。這一工作的代價是巨大的，藥物發(fā)現(xiàn)平均需要 10 年以上的時間，每種藥物開發(fā)經(jīng)費可達28億美元。

例如，冠狀病毒上的刺突蛋白被就是針對COVID-19的靶標，針對這一目標，我們發(fā)現(xiàn)了可以粘附在刺突上并中和刺突的疫苗及單克隆抗體。

但是，大多數(shù)疾病不像COVID-19一般，有一個大而明確的目標，可以用眾所周知的武器（如抗體）來“攻擊”它。不同的疾病可能有成千上萬的潛在藥物，這是一個反復(fù)試驗的過程。

人工智能已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)的一種方式。訓(xùn)練有素的系統(tǒng)可以查看治療目標，然后從選項庫中識別有希望成功的候選藥物，這比實驗室中的科學(xué)家人工研發(fā)的速度要快得多。不僅僅停留在Alphabet所依賴的理論，我們已經(jīng)看到了更多實際的應(yīng)用例子。

2022年8月，英國Exscientia公司開發(fā)的人工智能系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了一種抗癌分子，該分子現(xiàn)在正進入臨床試驗，這一過程僅用了短短的八個月。如果沒有人工智能，這一發(fā)現(xiàn)可能需要4到5年的時間。

如今，大多數(shù)治療癌癥和其他疾病的新藥都是通過靶向體內(nèi)特定的蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用的。理想情況下，我們希望設(shè)計小分子藥物以非常精確地結(jié)合到整個靶蛋白的一個微小區(qū)域，從而改變其功能。藥物化學(xué)家總是更喜歡擁有準確的3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以便他們可以基于結(jié)構(gòu)來設(shè)計藥物。

甚至在藥物發(fā)現(xiàn)階段開始之前，3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就可以幫助藥物研發(fā)團隊評估目標蛋白的成藥性，以便讓研究人員能夠了解哪些目標成藥相對簡單，哪些將帶來重大挑戰(zhàn)，

根據(jù)倫敦癌癥研究發(fā)布的消息，在其開展的多個藥物發(fā)現(xiàn)項目中，明晰靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)發(fā)揮了重要作用。預(yù)測準確3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力通常對藥物發(fā)現(xiàn)非常有價值，在設(shè)計化學(xué)探針以評估目標在生物學(xué)和疾病病理學(xué)中的作用時也是如此。例如，更好地預(yù)測有用的藥物靶點、翻譯疾病預(yù)測細胞和動物模型，以及預(yù)測人類的早期檢測毒理學(xué)。

除此之外，蛋白質(zhì)機構(gòu)預(yù)測還能改善抗生素的抗藥性難題。根據(jù)CDC估計，2019年，抗微生物藥物耐藥性每年給美國經(jīng)濟造成550億美元的損失，其中包括200億美元的醫(yī)療保健成本及350億美元的生產(chǎn)力損失，抗生素耐藥性也助長了“超級細菌”的出現(xiàn)。

今年九月，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的Marcelo Sousa和Megan Mitchell教授使用AlphaFold研究與抗生素耐藥性有關(guān)的蛋白質(zhì)，并確定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，科學(xué)家可以在大約30分鐘內(nèi)識別出一種細菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在沒有人工智能的干預(yù)下，這一動作可能會花費十年時間。

毫無疑問，AI技術(shù)正在潛移默化的影響著醫(yī)療行業(yè)，DeepMind僅僅是一個成功的開端，而這條路沒有終點。

關(guān)鍵詞： alphafold 人工智能