作者 | 陳廣晶

(資料圖片)

編輯 | 陳伊凡

人類攻破“老年癡呆癥”的美夢又碎了？

11月27日，期刊Science曝出一例65歲阿爾茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者認(rèn)為她的死亡與侖卡奈單抗（Lecanemab）有關(guān)。這已經(jīng)是第二例疑似與該藥有關(guān)的死亡病例。

侖卡奈單抗是渤健與衛(wèi)材共同開發(fā)的治療阿爾茨海默病的抗體藥物，針對β淀粉樣蛋白的可溶性“原纖維”起效——這種物質(zhì)就是形成阿爾茨海默病人腦內(nèi)斑塊的早期“原材料”。

由于阿爾茨海默病成因一直成謎，研究者也很難達(dá)成一致，就形成了很多假說，主流假說包括：β淀粉樣蛋白（簡稱Aβ）假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說等 。侖卡奈單抗的理論基礎(chǔ)就是Aβ假說。

Aβ假說盡管飽受爭議，但是基于這一假說研發(fā)Aβ單抗卻是近年來最受企業(yè)、研究者和監(jiān)管部門認(rèn)可、最具潛力的阿爾茨海默病治療藥物。因?yàn)橄嚓P(guān)研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)度最快，而且從數(shù)據(jù)上看確實(shí)令人鼓舞。

比如：就在2個(gè)多月前，渤健和衛(wèi)材剛剛公布全球三期臨床試驗(yàn)達(dá)到終點(diǎn)的消息，該藥將輕中度阿爾茨海默病的認(rèn)知衰退減緩了27%。這大大提振了人們對該藥成功的信心，該藥也被視為人類距離攻破老年癡呆癥最近的一次嘗試。但如今，這些努力似乎隨著這起死亡病例，付諸東流。

受此負(fù)面消息影響，渤健公司股價(jià)當(dāng)日大跌4.34%，衛(wèi)材的股價(jià)跌破10%。

所以患者出現(xiàn)腦出血而死亡的原因真的與侖卡奈單抗有關(guān)嗎？Aβ單抗這個(gè)方向是否還有希望？阿爾茲海默病治療何時(shí)才能迎來曙光？

新一代“神藥”陷致死疑云

根據(jù)Science報(bào)道，前述65歲患者是在急診診斷中風(fēng)并接受抗凝血藥（TPA）治療后，出現(xiàn)大腦外層大量出血后死亡的。

接診的芝加哥西北大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對患者進(jìn)行尸檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量淀粉樣蛋白沉積。這被認(rèn)為是“廣泛性腦淀粉樣血管病（CAA）”的特征，也就是淀粉樣蛋白沉積取代了血管壁平滑肌。

該院的神經(jīng)病理學(xué)家魯?shù)婪?middot;卡斯特拉尼等研究者認(rèn)為，在每兩周接受侖卡奈單抗治療后，藥物從大腦中剝離了淀粉樣蛋白，同時(shí)也導(dǎo)致了血管發(fā)炎和弱化，這時(shí)候使用抗凝血藥物，就容易導(dǎo)致腦出血。

圖為血管顯微照片顯示了淀粉樣斑塊（藍(lán)色）如何取代血管平滑肌（紅色）。研究人員認(rèn)為，血管膜（綠色）在抗Aβ治療后發(fā)炎、變?nèi)酰兊萌菀壮鲅恕?/p>

來自：Science

10月份報(bào)道的一例侖卡奈單抗三期試驗(yàn)受試者死亡病例，也疑似是侖卡奈單抗與抗凝血藥相互作用導(dǎo)致的死亡。這名80多歲的男性患者服用了阿哌沙班——這是一種抗凝血藥物，衛(wèi)材在試驗(yàn)的不良反應(yīng)報(bào)告中承認(rèn)，這種藥可能是導(dǎo)致腦出血的原因之一。

阿爾茨海默病又稱老年癡呆癥，患者會(huì)忘記最近的事情、忘記回家的路、忘記親人，直至失去自理能力、死亡。該疾病給全球帶來每年數(shù)千億美元的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)，至今仍無藥可治。相應(yīng)的藥物研發(fā)也是企業(yè)一直啃不動(dòng)的骨頭，這些年砸進(jìn)去的資金高達(dá)數(shù)千億美元。

侖卡奈單抗所處的Aβ單抗是這個(gè)賽道中跑得最快的一組選手，而且眼看著就要“出線”了。

可是，現(xiàn)在這一組成了“死亡”之組。

11月14日，羅氏的同類產(chǎn)品Gantenerumab三期臨床試驗(yàn)宣告失敗——兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)未能改善患者認(rèn)知功能下降的速度。這是第一款進(jìn)入臨床的Aβ抗體，歷經(jīng)了16年研發(fā)以失敗告終。

這些都給新一代的Aβ單抗藥物治療阿爾茨海默研發(fā)的前景蒙上了陰影。

事實(shí)上，侖卡奈單抗的致死風(fēng)險(xiǎn)，早有隱憂。

9月，渤健和衛(wèi)材剛剛公布三期試驗(yàn)成功的消息，Science就已經(jīng)刊發(fā)文章，提醒企業(yè)關(guān)注該藥的五大問題，其中之一就是腦出血。

有研究者指出，藥物作用于大腦，不僅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血藥“打架”。“這將是一個(gè)大問題。”圣路易斯華盛頓大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家喬伊·斯奈德曾向Science如此表示。

在9月份衛(wèi)材和渤健公布的侖卡奈單抗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，提到了使用該藥的患者中，有12.5%到17%的“淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常(ARIA)”發(fā)生率。其中，腦出血發(fā)生率是最高的，達(dá)到17%，而安慰劑組只有8.7%，且兩組出現(xiàn)癥狀的患者比例是7:2。

11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由衛(wèi)材和渤健資助的一項(xiàng)研究的報(bào)告，結(jié)果顯示：在達(dá)到終點(diǎn)的三期試驗(yàn)中，接受侖卡奈單抗治療的898名受試者中，有5人出現(xiàn)了腦部的大出血；安慰劑組897名受試者中，有1人出現(xiàn)了腦部的大出血。

這也就意味著，大多數(shù)老年患者將面臨一種血液稀釋劑（侖卡奈單抗）疊加另一類血液稀釋劑（治療中風(fēng)時(shí)所用藥物）而引起腦出血風(fēng)險(xiǎn)。使用侖卡奈單抗藥物的患者，同時(shí)使用臨床常用的抗凝劑“組織型纖溶酶原激活劑(TPA)”，容易形成雙倍打擊。

據(jù)Science報(bào)道，患者在接受搶救時(shí)，“身體就像著火了一樣”，她一直尖叫，需要七八個(gè)人才按得住。她去世后，醫(yī)生向家屬感嘆：“從未見過在這種情況下出現(xiàn)如此大規(guī)模的出血”。

盡管兩次衛(wèi)材都否認(rèn)了患者死亡與藥品的關(guān)系，但也承認(rèn)要確定侖卡奈單抗的有效性和安全性還需要“更長的試驗(yàn)”。

侖卡奈單抗——這一曾經(jīng)的“希望之星”，如今前途未卜。

圖為侖卡奈單抗三期臨床試驗(yàn)中的不良事件情況。其中，ARIA-E為腦水腫、ARIA-H為腦出血。

來自：The New England Journal of Medicine

藥企的極限挑戰(zhàn)

世界衛(wèi)生組織（WHO）2021年數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默病在全球有5500萬患者。到2050年這個(gè)數(shù)字將增長一倍以上，達(dá)到1.39億人。背后每年僅治療、照護(hù)成本就在6000億美元以上，未來將達(dá)到萬億級別。

阿爾茨海默病因?yàn)榛颊咴絹碓蕉唷⒇?fù)擔(dān)持續(xù)加重、遲遲沒有真正有效的藥物上市，已經(jīng)成了令準(zhǔn)入方、支付方、患者、企業(yè)都備加關(guān)注的領(lǐng)域。對效果明顯、安全性可控藥物的期待，幾乎到了望眼欲穿的地步。

因此，即便是有一點(diǎn)希望的產(chǎn)品，F(xiàn)DA（美國食品和藥品管理局）是寧可“冒天下之大不韙”也要批準(zhǔn)上市的。

在這一領(lǐng)域，F(xiàn)DA確實(shí)已經(jīng)捅過一次“馬蜂窩”。渤健開發(fā)的第一個(gè)Aβ單抗Aducanumab（阿杜卡瑪單抗），就是FDA頂著專家組幾乎一致反對的壓力，由FDA高層力排眾議予以通過的。然而，這種在監(jiān)管部門看來已經(jīng)“非常接近成功”的阿爾茨海默用藥，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)家和部分醫(yī)生來看，作用有限，且價(jià)格昂貴。

且不說有效性方面的爭議，就是安全性上，已有試驗(yàn)表明，阿杜卡瑪單抗也有造成腦水腫等問題的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究顯示，使用該藥的患者中約40%出現(xiàn)了大腦腫脹的問題，其中12%可能成為重癥。

為此，F(xiàn)DA還要求企業(yè)給藥品貼上標(biāo)簽，提醒臨床醫(yī)生注意監(jiān)測腦水腫問題（ARIA-E，淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫/積液）。

但因?yàn)檠邪l(fā)投入巨大，該藥的定價(jià)高達(dá)每年5.6萬美元，折合人民幣約為40萬元。作為需要長期服用的藥物，這對家庭和醫(yī)保支付體系，都是沉重的負(fù)擔(dān)。

美國臨床與經(jīng)濟(jì)評價(jià)研究所(ICER)曾直接指出，該藥的價(jià)格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降價(jià)85%。

也就是說，阿杜卡瑪單抗的定價(jià)這么高，實(shí)際的收益卻微乎其微。

與昂貴的價(jià)格相比，該款藥收效甚微這樣的評價(jià)，導(dǎo)致商業(yè)保險(xiǎn)公司，不愿意為這款藥買單，個(gè)人又無力支付，這些都導(dǎo)致這款藥商業(yè)化道路受阻遠(yuǎn)，上市一年多時(shí)間銷售額仍在百萬美元級別。

而對于一款研發(fā)投入巨大的重磅藥，起碼年銷售額要達(dá)到幾千萬美元甚至上億美元，企業(yè)才能收回成本。故而，阿杜卡瑪單抗在上市半年時(shí)間后，就面臨退市風(fēng)險(xiǎn)了。

這也意味著，獲批上市并非意味著就獲得了成功，如果沒有確鑿的證據(jù)，證明其有效、安全性可控，還是很難打開市場。

對于具體產(chǎn)品來說，闖過了FDA這一關(guān)反而才是開始，市場的檢驗(yàn)才是真正的挑戰(zhàn)。

阿爾茨海默病的有效藥物還有希望研發(fā)成功嗎？

從Science的報(bào)道中也可以看出，實(shí)際上該患者的死亡是否與侖卡奈單抗有關(guān)仍然存在爭議，有待進(jìn)一步調(diào)查。按照FDA此前的承諾，在2023年1月6日前，他們需要就該藥是否批準(zhǔn)上市給出答復(fù)。

這意味著，這個(gè)“燙手的山芋”又落到了FDA的手里。侖卡奈單抗是否會(huì)重蹈覆轍，仍未可知。

攻破老年癡呆還可以期待嗎？

從產(chǎn)業(yè)的角度看，無論侖卡奈單抗能否獲批上市，阿爾茨海默病用藥研究的“軍備競賽”都有白熱化的趨勢。

政府研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)都投入了大量資金。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)（簡稱RhRMA）2018年公布的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，1998年至2017年間，僅全球33家藥企，就在阿爾茨海默病藥研發(fā)領(lǐng)域燒了6000多億美元。

這么多錢砸下去，表面上看仍一無所獲。但是從專業(yè)的角度看，人類已經(jīng)在無限接近“攻克”阿爾茨海默病了。

美國FDA藥品審評研究中心臨床藥理審評部定量藥理學(xué)審評室前主任、朗來科技CEO王亞寧博士曾在同寫意直播間等多個(gè)行業(yè)交流活動(dòng)上指出，雖然都叫Aβ藥物，但是包括阿杜卡瑪單抗、侖卡奈單抗，以及羅氏的Gantenerumab在內(nèi)的藥品已經(jīng)是新一代的Aβ抗體藥物了。

這些藥物與以往失敗的藥物相比，最關(guān)鍵的差別就是降低Aβ的“量”已經(jīng)大大增加了。“量變足夠大才能導(dǎo)致質(zhì)變”。侖卡奈單抗的全球三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，也確實(shí)在一定程度上證明了早期清除淀粉樣蛋白對減緩病癥發(fā)展的好處。但如果考慮到同時(shí)服用抗血凝藥物，那就是另外一個(gè)故事了。

除了Aβ單抗賽道，在阿爾茲海默癥治療上還有其他選手嗎？

在Aβ單抗賽道上，除了渤健、衛(wèi)材、羅氏，還有禮來、恒瑞的管線尚無定論。此外，Tau蛋白藥物、基因療法等臨床試驗(yàn)，也都在推進(jìn)中。在先驅(qū)們紛紛折戟、受挫之后，禮來的Aβ抗體藥Donanemab就成了下一個(gè)“希望之星”，目前該藥三期臨床正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2023年初將有分曉。

對于企業(yè)來說，阿爾茨海默病用藥研發(fā)就像一場極限挑戰(zhàn)，哪怕研發(fā)周期長、成功率低，但廣闊的市場，使得巨頭們寧可白白燒錢，也不肯放過任何可能性。如果錯(cuò)失機(jī)會(huì)，就會(huì)喪失廣大市場。更糟糕的是，對手可能占領(lǐng)這個(gè)戰(zhàn)場。

從這個(gè)意義上講，無論遇到多少挫折，至少跨國巨頭們是不會(huì)輕易放棄這一賽道的。

就在陸續(xù)有阿爾茨海默病用藥壞消息傳出來的情況下，跨國藥企百時(shí)美施貴寶還是花了9600萬美元投資了一家相關(guān)的早期生物技術(shù)公司。這家叫做Cajal的公司在阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究，還在“發(fā)現(xiàn)潛在靶點(diǎn)”階段。

在人類征服阿爾茨海默病的戰(zhàn)場上，沒有巨頭和小公司的差異，所有深厚的經(jīng)驗(yàn)積累、榮耀的過去，統(tǒng)統(tǒng)一文不值。畢竟，對于一個(gè)成因至今仍然成謎的病癥，要成為最后的贏家，除了資金、技術(shù)積累，也許還要寄希望于基礎(chǔ)研究有更多新的突破。

最終“出線”的那一個(gè)，無論是巨頭還是創(chuàng)業(yè)公司，很可能占據(jù)大部分市場，而最終走到研發(fā)終點(diǎn)的那些公司，又將如何改變新藥研發(fā)的技術(shù)軌跡？

關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默病 侖卡奈單